2026 年 4 月 9 日，国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2026 年版）》 在卫健委的官网发布了 。在正式版发布之后，我将这版指南通读了一遍。与2024年版相比，这里提取了一些值得临床医生关注的更新要点。

预防、筛查和监测

目前，常规的单位体检已经不查乙肝两对半了，这可能会导致一些人对自身的乙肝感染不知晓，从而会延误诊断和治疗，这版指南这样推荐：

对于肝癌的超高风险人群（基于 aMAP 及其衍生的标准评估），推荐每 6~12 月进行一次增强磁共振的检查，以避免超声检查漏诊。

诊断

对接受过系统治疗和/或局部治疗的肝癌标本，进行病理缓解程度评估，一直是操作难点。新版指南对于 MRP 的 cutoff 数值没有做规定，推荐病理检查时报告存活细胞的确切百分比数值。

临床分期和治疗路线图

中国肝癌临床分期系统（CNLC）没有变化。

中晚期肝癌的首选或次选治疗方式有一些变化，这是重要更新，值得关注：

• CNLC IIb 期：首选治疗由“TACE”更新为“TACE±系统抗肿瘤治疗”；
• CNLC IIIa 期：首选治疗由“TACE±系统抗肿瘤治疗”更新为”TACE+系统抗肿瘤治疗“；次选治疗增加了“HAIC+系统抗肿瘤治疗”；
• CNLC IIIb 期：首选治疗还是系统抗肿瘤治疗，但次选治疗从“TACE”更新成了“系统抗肿瘤治疗+TACE/HAIC”。

治疗

手术治疗

手术治疗本身，包括适应人群、手术方式和术后随访等等，都没有太多的更新。但是转化治疗、围手术期（或新辅助治疗）领域，有了一些基于随机对照研究产生的 I 类证据，所以做了更新。

对于可切除但伴有高危复发因素患者，新辅助/围手术期治疗可以考虑纳入临床实践，而此前一般建议在临床试验的环境下开展。

另外，对于局部晚期（CNLC IIIa 期）的肝癌患者，在系统抗肿瘤治疗有效之后，如果肝内病灶可以切除，手术切除也能带来一定的临床获益。

系统治疗用于肝癌术后辅助治疗方面则有了退步。 IMbrave050 研究的期中分析中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）用于肝癌术后辅助治疗时，显示了无复发生存期（RFS）获益，但进一步随访显示 RFS 获益不能维持，且总生存期（OS）也未出现改善趋势。近期的 KEYNOTE-937 研究也显示，PD-1 抗体（帕博利珠单抗）免疫治疗也不能改善 RFS，因此指南不再推荐系统抗肿瘤治疗用于肝癌术后辅助治疗。

在 2024 版中指南中，曾推荐过系统抗肿瘤治疗作为术后辅助治疗：

但在 2026 年的新版指南中，去掉了这项推荐。

消融治疗

在射频消融、微波消融、冷冻消融和酒精注射等消融方式的基础上，增加了不可逆电穿孔（IRE） 的论述，但 IRE 应用的证据等级和推荐程度则不及常规的射频消融和微波消融。

经肝动脉介入治疗

• 加入了“优质精细 TACE”和“适度精细 TACE”的论述。
• 增加了 TACE 联合系统治疗的论述，包括 EMERALD-1、LEAP-012、CARES-005和 TALENTACE研究的描述。其中，TACE 联合仑伐替尼和帕博利珠单抗已经在国内获批用于不可切除非转移性肝细胞癌的治疗。也是基于这几项研究的 PFS 和 ORR 获益，但 OS 获益不明朗，CNLC IIb 期患者的首选治疗方式从“TACE”更新为“TACE±系统抗肿瘤治疗”。
• 增加了 HAIC 治疗的细节讨论，包括适应证、禁忌证、操作要点和常见不良反应的处理等信息，要点论述部分对 HAIC 的适应人群做了更新：

• 此外，增加了选择性内放射治疗（SIRT）部分的论述

对于具体的中期肝癌患者，如何根据肿瘤负荷进行分层以灵活应用局部和系统治疗，以避免疗效不足或过度治疗，这里推荐阅读：中晚期肝癌：系统治疗与局部治疗要不要联合？如何联合？

放疗

这部分专业性过强，不做总结。

系统抗肿瘤治疗

一线治疗

最近两年，又有多项系统治疗在国内获批上市，用于不可切除或晚期肝癌的一线治疗。指南也相应地做了更新。目前指南推荐的晚期肝癌一线治疗方案已经有了十来项：

• 免疫联合治疗——目前的优选治疗方案
  • 抗血管靶向联合免疫治疗
    • 贝伐珠单抗联合 PD-1/PD-L1 抗体，包括：贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（T+A 方案）、联合信迪利单抗（双达方案）、联合特瑞普利单抗（TB 方案） 和联合菲诺利单抗
    • 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合 PD-1 抗体，包括：阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（双艾组合） 和 安罗替尼+派安普利单抗（双安组合）
  • 双免疫治疗：伊匹木单抗+纳武利尤单抗（O+Y 方案）
• 其他治疗——原文的表述是 “仍然可用于肝癌的一线治疗”
  • TKI 单药，包括： 索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼
  • 免疫单药：替雷利珠单抗
  • 全身化疗：FOLFOX 方案

如何针对具体的患者，在不同的治疗方案之间做出选择，指南没有明确的倾向，这里推荐阅读：观点：晚期肝癌一线和二线系统治疗推荐

二线治疗

目前推荐的方案还是获批的几个方案，包括瑞戈非尼、阿帕替尼、帕博利珠单抗、雷莫西尤单抗（血清 AFP≥400 ng/mL）、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。但因为这些方案都是基于索拉非尼治疗失败（少部分是化疗失败）的人群开展的研究而获得批准上市的，而现在一线治疗已经更新成了免疫联合治疗，所以这些二线治疗方案的适用性备受挑战。指南对于二线治疗的指导意见是：

这里推荐阅读：观点：晚期肝癌一线和二线系统治疗推荐

2025 年 7 月，默沙东公司通知研究者，KEYNOTE-937 研究没有达到主要研究终点，研究被终止并对患者进行了揭盲。在本周末的 ASCO GI 年会上，这项研究会公布主要研究结果。今天，研究的摘要在线发布。

KEYNOTE-937 是一项全球多中心、安慰剂对照的 III 期研究，一共入组了 959 例接受了手术切除或射频消融但伴有高危复发风险的肝细胞癌患者，按照 1:1 的比例随机接受帕博利珠单抗或安慰剂术后辅助治疗 12 月。

在 2025 年 3 月第 3 次期中分析时，中位随访了 50.7 月，帕博利珠单抗未能改善无复发生存期（RFS），两组的中位 RFS 分别为 46.7 和 45.5 月（HR=1.06，95%CI 0.88-1.26，P=0.719）。4 年的 RFS 率都是 50%。研究结果是阴性，虽然已经有了预期，但没有想到 RFS 一点儿改善的趋势都没有看到。两组的中位至复发时间分别为 52.5 和 50.1 月。此外，无远处转移生存期（DMFS）也未被改善（HR=0.98，95%CI 0.77-1.24），4 年的 DMFS 率分别为 71% 和 70%。

两组的中位生存期（OS）均未达到，也没有观察到改善的趋势（HR=1.08，95%CI 0.81-1.43，名义 P 值=0.704），4 年生存率分别为 79% 和 81%。

安全性方面，≥3 级的 AE 分别为 32% 和 22%，未发生药物治疗相关死亡。

连同本研究和 IMbrave050 研究，免疫治疗单独使用，或者联合贝伐珠单抗均不能降低肝癌术后的复发风险。如果将这两项研究做个对比，抗肿瘤血管生成治疗似乎在用药期间还可能降低复发风险，而免疫治疗没能起效。

期待本研究的结果在本周末被进一步披露，特别是分层分析的结果。

今年 ASCO 全体会议上的同场评论“From Insight to Impact: Driving Plenary Knowledge into Action This Monday”，令我深有共鸣，直译成中文是：将全体会议上获得的知识化转化为下周一的临床实践。在回顾今年肝细胞癌的临床研究进展之后，我们有必要回归实践，审视这些发现将如何改变我们的治疗决策。

可切除肝癌

中国肝癌分期（CNLC）Ia-IIa 期的患者，指南推荐首选手术切除，但其中 Ib-IIa 期的患者，肿瘤较大或者肿瘤多发，手术后的复发风险比较高。以往，我们会先做手术切除，手术后再辅以预防性的经肝动脉化疗栓塞（TACE），部分中心也在尝试使用药物治疗来预防复发。但药物作为术后辅助治疗缺少高级别证据。目前多项回顾性研究提示，术后辅助免疫治疗可预防复发，但回顾性研究本身的偏倚无法克服。辅助治疗有效性的问题，还需要前瞻性的对照研究来回答。

术后辅助治疗

去年的 ESMO 会议上，IMbrave050 研究（肝癌术后辅助治疗：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 vs 主动监测）更新了随访结果。该研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）辅助治疗不能改善 RFS，也不能改善 OS。晚期肝癌的优选治疗方案用于术后辅助治疗并没有出现意想的降低肿瘤复发的效果，这有些违背直觉，但我们不得不接受这个的现实。

2025 年 7 月，KEYNOTE-937 研究（肝癌术后辅助治疗：帕博利珠单抗 vs 安慰剂）的申办方通知研究者，帕博利珠单抗辅助治疗也不能降低术后复发，该研究没能达到主要研究终点。这项研究预设的无复发生存期（RFS）的 HR 值是 0.7（即肿瘤复发风险下降 30%），现在的悬念是 PD-1 抗体到底能将肝癌术后的复发风险下降多少，我推测最终的 HR 可能在 0.90-0.95 之间，期待在即将到来的 ASCO GI 2026 会议上这项研究公布的结果。

但是，这项阴性结果的临床研究却可能会改变国内的临床实践。尽管缺少确切证据，在国内，靶向或免疫治疗被用于肝癌术后辅助治疗比较广泛，现在已经有两项研究明确提示了术后免疫治疗或靶向联合免疫治疗都是无效的，不知道国内的术后辅助治疗的应用能不能减少些。在 PubMed 上检索了肝癌术后免疫治疗回顾性研究，检索出来的 5 项研究无一例外都提示术后辅助免疫治疗可以降低肝癌复发。这提示，辅助治疗领域的回顾性研究存在很大偏倚，以至于跟前瞻性的研究出现了相反的结果。

至此，药物用于肝癌术后辅助治疗的几项大型研究均宣告失败，术后使用靶向治疗（索拉非尼，STORM 研究）、免疫治疗（帕博利珠单抗）、或靶向联合免疫治疗（T+A 方案）均不能降低复发。基于这些证据，除非是患者接受的是非根治性的手术，否则术后使用药物作为辅助治疗的必要性都不大。

那中高危复发的肝癌患者只有先接受手术，手术后密切随访，被动等待？

新辅助/围手术期治疗

根据免疫治疗的作用机制，将免疫治疗提前至手术前使用，可能具有更大的优势。在主瘤存在时开始免疫治疗，可以诱发出更为多样和强效的免疫反应；手术切除后续贯用药，则可能有更好的免疫监视作用。今年的 ESMO 年会上，CARES-009 研究公布了无时间生存期（EFS）的结果。该研究入组了初始可手术切除 CNLC Ib-IIIa 期患者，术前接受 2 个周期的双艾组合（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）治疗，手术后续贯双艾治疗（围手术期治疗模式），最长1年时间；对照组则直接接受手术切除。结果显示，与直接手术相比，围手术期治疗显著改善了 EFS。通俗讲，术前+术后的围手术期治疗模式可以显著推迟肝癌术后复发。并且，CNLC Ib-IIa 期这些指南推荐首选手术切除的患者也从围手术期治疗中获益。

该研究是可切除肝癌治疗模式的革新，具有高危复发因素的可切除肝癌 可以考虑 推迟手术，先接受系统治疗作为术前的新辅助治疗。如果在进一步的随访中可以观察到 OS的改善（或改善趋势），该方案可成为这些患者的标准治疗手段。在临床实践中处理具体患者时，还要考虑新辅助治疗疗程的个体化，并可根据病理学反应结果确定术后续贯治疗的方案和疗程。

中期肝癌

一直以来，中期为主的肝癌（包括不可切除早期和门静脉远端分支癌栓的晚期肝癌）被认为是适合 TACE 治疗的人群，在 TACE 治疗无效之后，再接受系统治疗，这就是 中期肝癌传统的 TACE 续贯系统治疗模式。现在晚期肝癌的系统治疗取得了较大进步，如果在 TACE 治疗失败之前就开始使用系统治疗，可以形成 TACE 联合系统治疗的模式。联合治疗是否可以胜过续贯治疗，需要通过随机对照研究来评价。

该领域已经有了 4 项随机对照研究公布了主要研究结果。这些研究使用的系统治疗方案不同、联合治疗的顺序有少许差异，但都提示在 TACE 治疗的基础上增加靶免治疗可以提高 ORR、显著改善 PFS。目前这些研究的 OS 数据都不成熟，但从已经公布的结果看，OS 的显著获益都难以达到。其中 LEAP-012 研究中 OS 的获益趋势最为明显，HR=0.80。但今年 10 月， 默沙东和卫材公司公告 该研究的 OS 期中分析未达到统计学差异，并且预期后续的 OS 分析也难以达到预设的统计学差异。这样一来，对于中期肝癌患者，系统治疗早用或者晚用对似乎对 OS 的影响不会太显著。那对于中期肝癌患者，TACE 等局部治疗还要跟系统治疗联用呢？个人认为，中期肝癌还需要进一步分层，首先根据患者的可手术切除状态进行分层，再根据肿瘤负荷确定治疗方案。

• 可切除。可切除的中期肝癌主要指的是肿瘤数目不超过 3 枚者（相当于 CNLC IIa 期）。但因为肿瘤多发，属于中高危复发风险，根据[[CARES-009]] 的 EFS 获益的结果，可考虑使用双艾组合新辅助治疗，手术之后再续贯使用。
• 潜在可切除。部分中期肝癌肿瘤数量不太多，或生长部位比较集中，在非手术治疗后有较大的几率转化成可手术切除的状态，这部分患者属于潜在可切除人群。潜在可切除标准目前没有统一。根据 一项回顾性研究 ，我们推荐肿瘤集中在一侧肝叶，或者对侧肝叶内存在肿瘤但对侧肝叶内肿瘤符合米兰标准者，作为潜在可切除肝癌。方案选择方面，可参考转化治疗共识，选择强效的系统治疗联合或不联合局部治疗。
• 不可切除。不可切除的患者需要根据肿瘤负荷进行分层，这里推荐使用 6-and-12 标准：
  • 低肿瘤负荷者（≤6）对 TACE 治疗的获益较为确切，部分患者可以通过超选择 TACE 获得根治。这些患者首选 TACE 治疗，在 TACE 治疗不再获益后再考虑系统治疗，即继续应用 TACE 续贯系统治疗的模式。
  • 中等肿瘤负荷者（6~12 之间）可考虑 TACE 联合系统治疗。LEAP-012 研究的亚组分析显示，这些患者接受 TACE 联合系统治疗后 OS 改善趋势明确，系统治疗方案首选仑伐替尼联合帕博利珠单抗（可乐组合）。
  • 高肿瘤负荷者（>12）对 TACE 治疗的获益较少。在 EMERALD-1 研究根据肿瘤负荷的分层分析中 ，这样的患者接受 TACE 治疗 ORR 只有 3.6%，中位 PFS 4.8 月，而低负荷和中负荷的亚组的中位 PFS 分别为 11.1 和 9.7 月。这些患者宜选择 系统治疗作为一线治疗，在系统治疗的基础上可考虑增加 TACE 以外的其他局部治疗，如肝动脉灌注化疗（HAIC）、外放射治疗等。

晚期肝癌

目前，不可切除或晚期肝癌的优选一线治疗方案都是免疫联合治疗，包括靶向联合免疫治疗和双免疫治疗。在免疫联合治疗时代，我们终于有机会讨论晚期肝癌的长期生存了。目前有两项 III 期研究公布了长期随访的结果，接受 STRIDE 方案（单次曲美木单抗+持续的度伐利尤单抗）双免疫治疗或可乐组合靶向联合免疫治疗的晚期肝癌患者的 5 年生存率都在 20% 左右。

这些长期生存的患者可能大多是对免疫治疗获益的患者。为了进一步提高疗效，在现有治疗的基础上做加法可能是可行的方案。然而，今年 ESMO 会议上，有两项研究试图在现有标准一线治疗（T+A 方案）的基础上增加一种免疫治疗，但结果都不理想。

• IMbrave152 研究中，在 T+A 基础上增加 TIGIT 抗体 tiragolumab 治疗，未能有效提高 ORR，也未能改善 PFS 和 OS。

• 研究者发起研究 TRIPLET HCC 显示，在 T+A 基础上增加小剂量 CTLA-4 抗体伊匹木单抗也没能进一步提高疗效。

如果没有更有效的药物出现，临床上灵活使用系统治疗和局部治疗手段可能为患者赢得更好的长期生存。在今年 ESMO 会议上，TALENTop 研究公布了主要研究结果。这项研究将接受 T+A 方案治疗 4 个周期后未出现肿瘤进展且可以手术切除晚期肝癌患者进行随机分组。治疗组接受手术切除，术后续贯使用 T+A 方案最长一年；对照组则接受 T+A 方案持续用药。研究显示，手术切除比持续系统治疗有更长的至治疗失败时间（TTF）获益，换句话说，手术切除延缓了患者一线接受 T+A 方案的失败时间，避免了患者出现治疗失败从而需要接受二线系统治疗；此外，OS 也显示出了改善的趋势。

这项研究是首个通过前瞻性的对照研究证实了晚期肝癌成功转化后手术切除的价值。这也为晚期肝癌的系统治疗的疗效提升提供了可行的方案。绝大部分晚期患者无法被系统治疗所治愈（5 年生存率~20%），如果患者在治疗有效时接受适时的手术切除，则可以争取无瘤生存的机会，进而可能转变成长期生存的机会。

TALENTop 为转化治疗领域的研究提供了一个基本框架，后续的研究和临床实践可以在此基础上进一步优化。在临床工作中，可根据患者的实际情况，选择合适的转化治疗方案（例如考虑增加局部治疗），根据患者的治疗反应调整转化治疗的时长，手术后的续贯治疗都可以根据患者的治疗反应做相应调整。

对于晚期肝癌患者，在缺少生物标志物指导治疗方案选择时，我们还是根据其对系统治疗的反应动态调整治疗策略：

• 对于对系统治疗获益有限的患者，可考虑增加按需的局部治疗（TACE/HAIC/外放射治疗），以推迟一线治疗的失败时间，避免让患者过早进入二线治疗，因为二线治疗的选择非常有限。
• 对于治疗有效的患者，如果获得了手术切除机会，可以考虑增加手术切除，以让患者达到无瘤（NED）状态，并且可以避免其在持续用药中出现治疗耐药。

这种根据治疗反应按需调整治疗方案的策略可能为更多晚期患者赢得长期生存的机会，也许，5 年 OS 率可以提高到 30% 以上？

前几天参加了一个学术会议，会中设置了一个投票环节，针对几个问题，收集现场参会医生的看法。其中一个问题是：对于有特点靶点变异的晚期胆道癌（BTC）患者，一线治疗首选靶向治疗还是按照常规使用化疗联合免疫治疗？ 现场收集到的投票结果有些超出我的预料。

最近几年，晚期 BTC 的一线标准治疗方案终于从 GC（吉西他滨+顺铂）化疗升级成了化疗联合度伐利尤单抗或帕博利珠单抗治疗。但遗憾的是，患者的中位生存期仍然停留在 1 年左右。显然，大家对这个数据都不满意。肿瘤组织的进一步检测可以帮助少数的胆道癌患者发现某些靶点的变异，其中较为常见（比例的绝对值很低）是 IDH-1 突变、FGFR2 融合或重排、HER-2 高表达或扩增。在目前的临床试验中，针对这些靶点的靶向治疗在化疗失败的 BTC 患者中都显示出了一定的治疗活性，一些治疗的有效率比较亮眼，佩米替尼和泽尼达妥单抗在国内外也分别获批了 FGFR2 融合/重排和 HER2 3+ 的 BTC 后线治疗的适应证。那是否可以考虑把这些靶向治疗移到一线治疗，让这些患者尝试去化疗的方案呢？

个人认为，对于多数 BTC 患者，一线还应首选化疗联合免疫治疗，这些靶向治疗还应放在后线。

各个靶点的变异的治疗疗效和副作用差别较大，需要分开讨论。下表列出了 BTC 常见系统治疗的疗效和安全性数据。

IDH-1 突变

在 ClarIDHy 研究中，IDH-1 突变的患者后线使用艾伏尼布可以显著延长无进展生存期（PFS），临界延长总生存期（OS）。这个药物的不良反应不大，但是治疗效果比较一般，疗效主要主要还在于稳定肿瘤，而不是缩小肿瘤。在这项临床试验中，ORR 只有 2%，中位 PFS 也只有 2.7 月。

FGFR2 融合或重排

针对这个靶点的药物有多种选择。佩米替尼也已经在国内获批了适应证。这个药物的疗效确实不错，在全球的 FIGHT-202 研究中，ORR 35.5%，应该算是缩瘤效果不错，但不良反应比较高，3 级及以上的治疗相关不良事件（TRAE）发生率高达 64%，安全性不算太好。中国区的桥接试验中，疗效数据同样不错，ORR 达到了 50%。还有其他同类药物在国外获批，例如 Infigratinib，整体疗效和不良反应发生跟佩米替尼相似。

有两项随机对照研究尝试将这两个药物用于 FGFR2 阳性 BTC 的一线治疗，也算是这两个药加速获批后的确证性研究。但很遗憾的是，两项临床试验都提前终止。其中，PROOF 301 研究公布了初步的结果，前文也讨论过。整体而言，一线使用 Infigratinib 抗 FGFR2 靶向治疗的疗效数据不比单独化疗更好，且高级别不良反应的发生率比化疗还要高。如果跟现在的标准治疗（化疗+免疫治疗）相比，那疗效可能还比不上。此外，佩米替尼与化疗对比的 III 期研究 FIGHT-302 也提前终止了。针对这个靶点还有几个在研的靶向药，不排除以后会有疗效更好、不良反应更低的同类药物在日后可以取代化疗成为一线治疗，但现在可及的抗 FGFR2 治疗一线应用还不太合适。

HER2 阳性

HER2 阳性 BTC 一般指的是免疫组化染色 3+，或者免疫组化 2+ 且 FISH 检测阳性。在国内外，泽尼达妥单抗已经获批了 HER2 3+ 患者后线治疗的适应证。整体而言，泽尼达妥单抗在 BTC 的表现不错，用于 3+ 的患者，ORR 达到了 51.6%，不良反应可以接受。另外，抗 HER2 的 ADC 药物（如德曲妥珠单抗）也显示了不错的疗效和可接受的不良反应。整体感觉是，这两种抗 HER2 治疗的疗效和安全性比 FGFR2 阳性患者接受抗 FGFR2 治疗要更好。那 HER2 阳性患者能不能考虑一线治疗中跳过化疗呢？从别的瘤种的经验来看，似乎可以这么考虑，但遗憾的是，开发这两个药物的公司似乎还没有足够的信心。

有两项在研 3 期研究，HERIZON-BTC-302 和 DESTINY-BTC01，在评估将泽尼达妥单抗或德曲妥珠单抗用于 HER2 阳性 BTC 的一线治疗，研究的对照组都是化疗+免疫治疗，但治疗组也没有敢于单独使用靶向治疗，而是选择跟化疗和免疫治疗的联合。从目前正在开展的临床试验看，HER2 阳性的患者能否一线治疗中去除化疗，短时间我们还得不到确切回答。

哪些患者可以考虑一线使用靶向治疗？

但是，有一些患者还是可以考虑一线治疗中跳过化疗，直接使用靶向治疗。

有强烈缩瘤需求的患者

• 肿瘤负荷较大并导致了相关症状的患者。这些患者因为肿瘤压迫而出现了疼痛、梗阻性黄疸之类的症状。在肿瘤缩小之后，这些症状有望被改善，可以考虑在一线治疗中尝试缩瘤效果更好的治疗，例如抗 FGFR2 或抗 HER2 治疗。
• 临界可切除的患者。部分患者的肿瘤情况距离可手术切除比较接近，这里没有统一的标准，但区域淋巴结转移，切除肿瘤需要依赖管道重建等情况，可以考虑缩瘤效果更好的治疗，以争取 R0 切除的机会。

上述两类患者，也可以考虑靶向联合化疗和免疫治疗，以追求更强效的缩瘤效果。

无法耐受化疗的患者

部分高龄、体力评分较差的患者无法耐受全身化疗，或者部分患者的黄疸在充分减黄后也难以达到可以耐受化疗的范围，因为单独使用免疫治疗疗效不足，可以考虑使用这些靶向治疗。如果没有这些靶点变异，免疫治疗联合仑伐替尼之类的抗血管生成治疗也是可行的方案。

在 2022 年的 ESMO 年会，LEAP-002 研究公布了研究结果，仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期肝癌的一线治疗，与仑伐替尼相比，未能显著改善患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。这项研究结果在当时引发了广泛的讨论。在 LEAP-002 研究开展的时候，国内也有一些 PD-1 抗体在寻求跟仑伐替尼的联合，其中包括基石药业的诺法利单抗（nofazinlimab，开发名：CS1003）和君实生物的特瑞普利单抗。在今年的 ESMO 年会上，CS1003 的 III 期研究（CS1003-305）在长期随访之后，公布了最终分析的结果。我们中心的樊嘉教授代表研究者做了大会报告。

CS1003-305 是一项多中心的随机对照 III 期临床研究，534 例患者按照 2:1 的比例随机接受CS1003 联合仑伐替尼 或者 安慰剂联合仑伐替尼 治疗。超过 90% 的患者在中国大陆入组，因此乙肝感染的比例超过了 80%。

研究原本是 OS 和 PFS 是双主要终点设计，但 LEAP-002 结果公布后，本研究将主要研究终点改成了 OS 单主要终点的设计。本次会议上报告的是 OS 最终分析的结果。在中位随访 42.5 月后，在仑伐替尼基础上增加 CS1003 尽管出现了 OS 数值上的改善，两组的生存曲线也确实看到了分离，但未达到统计学差异（21.6 vs 18.5 月，HR=0.86，95%CI 0.69-1.06，P=0.1456）。这个研究结果与 LEAP-002 研究的全球人群的 OS 数据基本一致（帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 安慰剂+仑伐替尼：21.2 vs 19.0 月，HR=0.84）。

在 OS 的亚组分析中，大多数的亚组都可以观察到 OS 改善的趋势。但奇怪的是，在合并癌栓和/或肝外转移的亚组中却未观察到 OS 获益趋势（HR=1.00，95%CI 0.78-1.29）。这点跟 LEAP-002 存在不同，主要可能还是因为亚组分析的数据不够稳定。

其他疗效数据方面，仑伐替尼联合 CS1003 改善 PFS 的优势似乎更明显（9.2 vs 6.9 月，HR=0.72，95%CI 0.58-0.88，名义的 P 值为 0.0017）。此外，客观缓解率也有提升（33.1% vs 18.8%）（RECIST v1.1 标准），两组的疾病进展（PD）率基本相当（11.3% vs 12.2%），保持了仑伐替尼治疗的高疾病控制率和低 PD 率的优势。

治疗安全性方面，与我们的预估比较相似，≥G3 治疗相关不良事件发生率分别为 54.8% 和 47.0%，治疗相关严重不良事件发生率分别为 23.0% 和 17.7%。

这项研究没有出现 OS 的显著获益，应该也算是意料之中。综合目前的多项研究，我们有了足够的数据支持这样的结论：在中晚期肝癌的治疗中，只增加 PD-(L)1 抗体免疫治疗，会显示出 OS 或 PFS 改善的趋势，但在样本量有限的情况下，很难达到统计学差异。要想达到统计学上的显著获益，要么靠运气，要么靠更大的样本量，要么就挑选一些更可能获益的人群。例如：

• 晚期肝癌一线治疗：LEAP-002（帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 安慰剂+仑伐替尼）和本项 CS1003-305 研究；
• 晚期肝癌二线治疗：KEYNOTE-240（帕博利珠单抗 vs 安慰剂），KEYNOTE-394（帕博利珠单抗 vs 安慰剂）；
• 中期肝癌的一线治疗：EMERALD-1（度伐利尤单抗+TACE vs 安慰剂+TACE）。

同样，在本届 ESMO 上公布的其他研究结果也显示，在现有治疗基础上一种其他类型的免疫检查点抑制剂，也没有带来净获益。例如，在 IMbave152 研究提示，在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（T+A 方案）基础上 TIGIT 抗体未能提高疗效；TRIPLET 研究也提示，在 T+A 基础上增加 4 次小剂量伊匹木单抗（CTLA-4 抗体）也未能改善疗效。

至此，本届 ESMO 会议上公布的 3 项晚期肝癌的一线治疗的随机对照研究，都没有达到主要研究终点。晚期肝癌的一线治疗还停留在靶向联合免疫治疗或双免疫治疗时代。

一直以来，中期肝癌（BCLC B 期）被认为存在较大的异质性，从 2-3 枚肿瘤，其中一枚直径超过 3cm，到弥漫性肝癌，只要不伴有肉眼癌栓或远处转移，都属于中期肝癌。虽然在西方的指南中，中期肝癌的标准治疗是经肝动脉化疗栓塞（TACE），但最近出现了一些改变。BCLC 2022 年的指南更新开始对中期肝癌做了进一步的分层，根据肿瘤的负荷从小到大，首选接受肝移植、TACE 和系统治疗。但这些分层之间的界限非常模糊。我国的肝癌分期，则将中期肝癌分成了 CNLC IIa 期（2-3 枚肿瘤，其中一枚直径超过 3cm）和 IIb 期（肿瘤数目≥4），分别首选手术切除和 TACE 治疗。也有不少评分系统根据肿瘤负荷（肿瘤数目与最大肿瘤的直径之和）将中期肝癌做了分层，包括 up-to-7 标准和我国学者提出的 6-and-12 标准，等等。

近年来，系统治疗的疗效越来越好，那是否可以挑战 TACE 成为中期肝癌的标准治疗呢？这项叫做 ABC-HCC 的国际多中心研究，主要在欧洲、澳洲和日本的开展，将不适合手术切除但适合 TACE 的中期肝癌和合并远端门静脉分支癌栓（Vp1-2）的部分晚期肝癌按照 1:1 的比例，随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）系统治疗 或 TACE 治疗（包括传统的碘油 TACE 和药物洗脱微球 TACE）。

研究选择的终点比较新颖，叫做“至治疗方案失败时间（time to failure of treatment strategy，TTFS）”。对于系统治疗组，影像学进展为治疗失败；对于 TACE 组，影像学进展或疾病稳定也是治疗失败。此外，符合其他条件也被认为治疗失败，包括：失去临床获益（关键部位的肿瘤进展、疾病进展导致新发的症状或体征，或 ECOG 体能评分下降、研究者判断失去临床获益）、不可耐受的毒性、肝功能恶化、其他原因导致的治疗不再适用。

研究计划入组 320 例受试者，目前入组还没有完成，这次公布的结果是第一次期中分析的结果，是在发生了 85 个 TTFS 事件时进行的。因为研究样本量偏小，两组的多项基线特征不太均衡，但两组的病情也各有轻重。

此次期中分析时，T+A 组显示出了更多的 TTFS 获益（14.6 vs 9.5 月，HR=0.545，95%CI 0.359-0.826，P=0.0043）。T+A 组的治疗失败原因主要是疾病进展（37.9%）和不可耐受的毒性（8.0%）；TACE 组则为疾病进展（56.8%）和疾病稳定（6.2%）。

两种治疗的使用强度也明显不同，T+A 中位使用了 12 个周期，TACE 的中位治疗次数是 2 次。可惜的是，研究者没有透露 OS 这一关键次要终点的目前表现如何。

那根据这个初步结果，系统治疗能够替代 TACE 作为中期肝癌的标准治疗吗？目前还难下结论。 TTFS 这个终点选择存在较大问题，对 TACE 治疗组可能不太公平。例如 TACE 组的肿瘤稳定也被判断成治疗失败，而介入治疗界普遍认为出现了无法 TACE 治疗的病灶才认为是治疗失败（即 RECICL 标准的 unTACEable progression），更不用提疾病稳定了。另外，对于 T+A 组的患者，在治疗失败之后很难找到广泛认可的后线治疗，进展后生存时间可能较短；而 TACE 组在治疗失败后，除非出现肝功能恶化，无法耐受系统治疗的情况，还有多项系统治疗可以选择。因此，T+A 组的 TTFS 获益，可能不能转化成 OS 获益。

此外，该研究目前没有公布亚组分析的结果，也不确定哪种肿瘤负荷的患者更适合系统治疗或 TACE 治疗。我相信，系统治疗可能会 部分 取代 TACE，成为某些特征的中期肝癌患者的首选治疗（例如弥漫性、浸润性肝癌），但肯定不是全部。

目前晚期肝细胞癌的标准一线治疗方案都是二联治疗，要么是靶向联合免疫治疗（抗血管生成靶向治疗+ PD-(L)1 抗体），要么是双免疫治疗（PD-(L)1 抗体 + CTLA-4 抗体）。这两种联合治疗方案的客观缓解率（ORR）20-36%，患者的中位生存期 16-24 月。把两者做一个组合，形成 “抗血管生成靶向治疗+ PD-(L)1 抗体 + CTLA-4 抗体”的三联治疗，似乎可能会进一步提高疗效。

这项在法国开展的 TRIPLET-HCC 研究是一项多中心的随机对照试验，评估的是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）基础上增加 CTLA-4 抗体伊匹木单抗治疗的有效性和安全性。该研究入组的未经系统治疗的晚期肝细胞癌患者，按照 1:1 的比例随机接受三联治疗（伊匹木单抗 1mg/kg（共使用 4 个周期）联合T+A 方案三联治疗 或者T+A 方案二联治疗。

该研究是一项 2-3 期研究。在 2 期研究部分设计了一个无效性终点。只有三联治疗组的 ORR≥35%（RECIST v1.1 标准），才进入 3 期研究部分。但在研究入组了共 226 例受试者时，因为三联治疗组的 ORR 没有达到这个界值，研究提前终止。

伊匹木单抗+T+A 三联组的 113 例患者中 34 例出现了肿瘤缓解，ORR 30.1%。T+A 组的表现跟历史水平相一致，ORR 为 27.4%。下表显示了其他短期疗效数据。

其他疗效数据方面，增加小剂量伊匹木单抗，也未能进一步改善患者的无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）。

而不良反应方面，增加小剂量伊匹木单抗增加了不良反应。3-4 级治疗相关的不良事件（TRAE）分别为 44.2% 和 38.9%。治疗组出现了 5 例治疗相关的死亡事件，其中 2 例消化道出血（应该跟伊匹木单抗无直接关系）、1 例肝功能衰竭、1 例败血症和 1 例原因未知；对照组则没有出现治疗相关的死亡。

1+1+1 并没有大于 1+1，这让我很失望。看起来，将现有的抗肿瘤药物做简单的累加并不能有效改善疗效，反而带来了更多的不良反应。在国内，恒瑞公司也有一项相似的研究（CTR20243670）正在开展，比较的是 CTLA-4 抗体+PD-L1 抗体+贝伐珠单抗三联治疗 vs 信迪利单抗（PD-1 抗体）+贝伐珠单抗，但用药方式稍有区别。该研究的三联治疗组的 CTLA-4 抗体在首次给予大剂量治疗，后面是小剂量长周期维持。希望这种不能的给药方式能带来疗效的提升。

目前，晚期肝癌的标准一线治疗已经成了靶向联合免疫（酪氨酸激酶抑制剂或贝伐珠单抗联合 PD-(L)1 抗体）或者双免疫治疗（PD-(L)1 抗体联合 CTLA-4 抗体）。其中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）是在全球范围内被认可的代表性治疗方案。如果要进一步提高晚期肝癌一线治疗的疗效，在现有治疗基础上增加新的抗肿瘤治疗是可行的办法。

前期的 Morpheus-Liver Ib/II 期研究中，在 T+A 基础上增加 tiragolumab，疗效可以进一步提高，而不良反应没有明显增加。Tiragolumab 是一种新的免疫检查点抑制剂，靶点是 TIGIT。罗氏公司将这个药物推进到了这项 III 期研究。

IMbrave152/SKYSCRAPER-14 是一项全球多中心的随机对照研究，也是第一项在以新的标准一线治疗作为对照的 III 期研究。但很可惜，如标题所述，研究结果是阴性的。

研究一共入组了 669 例未经系统治疗的晚期或不可切除肝细胞癌患者，按照 1:1 的比例随机接受 tiragolumab 联合 T+A 方案 或 安慰剂联合 T+A 方案 治疗。

入组的受试者中亚太地区患者占一半以上，乙肝相关肝癌占 45%，有 10% 的患者具有 Vp4 型癌栓。

研究采用的双主要终点设计。在中位随访 12.5 月后，研究者评估的无进展生存期（PFS）数据已经成熟。在 T+A 基础上增加 tiragolumab 未能改善 PFS（8.3 vs 8.2 月，HR=0.97，95%CI 0.8-1.2，P=0.7464）。两组的 PFS 生存曲线也看不到分离的趋势。

PFS 的亚组分析中，似乎甲胎蛋白超过 400ng/mL 的患者可能会获益。但因为这个药物已经被终止开发，也无法通过后续的研究来验证这点了。

总生存期（OS）是另一个主要研究终点。目前 OS 数据没有成熟，但已经有 35% 的受试者出现了事件，而 OS 也未观察到改善的趋势，HR=0.94（95%CI 0.7-1.2）。报告里没有展示生存曲线。

其他疗效数据方面，增加 tiragolumab 似乎带来了些许的短期疗效提升。两组的客观缓解率（ORR）分别为 29.9% 和 26.0%，中位缓解持续时间（DoR）分别为 15.0 和 13.2 月；疾病控制率（DCR）分别为 77.9% 和 74.9%。

增加 tiragolumab 增加了一些不良反应，3-4 级治疗相关不良事件（TRAE）分别为 41.3% 和 34.5%，治疗相关严重不良事件（SAE）分别为 21.1% 和 19.8%。

在前文“TIGIT 抗体：提升晚期肝癌疗效的新希望？”已经讨论过 TIGIT 抗体早期数据的存疑之处，主要是前期的 Morpheus-Liver 研究样本量过低、对照组的疗效数据远低于历史对照，等等。特别是百济神州同样靶点药物的 II 期研究（AdvanTIG-206 研究）样本量更大，但发现增加 TIGIT 抗体带来了更多的不良反应，但没有增加疗效，让 Morpheus-Liver 的研究数据更加可疑。使用随机对照的 II 期研究早期评估一个治疗方案的疗效，应该是目前的共识。从这个研究得到的最大的启发应该是，II 期研究质量同样重要，不可靠的 II 期研究可能会形成误导。

结合前面的 TRIPLET-HCC 研究，在 T+A 方案的基础上增加小剂量的 CTLA-4 抗体，也未能提高疗效。现在看来，晚期肝癌一线治疗可能会长久停留在靶向联合免疫治疗或者双免疫治疗时代，在短时间内，晚期患者的中位生存期也很难突破 2 年。

在刚刚召开的 CSCO 年会上，LEAP-012 研究（中期为主的肝细胞癌：TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗 vs TACE+双安慰剂）公布了中国区患者的数据。主要借助中国区亚组的患者数据，这项联合治疗已经在国内获批上市，并且是同类方案中唯一获批的方案，因此这个亚组的结果值得额外关注。 我们中心的任正刚教授代表研究者报告了研究结果。

全球人群数据

LEAP-012 研究入组的是不可切除的早期和中期肝癌患者，这些患者随机接受 TACE 联合仑伐替尼和帕博利珠单抗（“可乐组合”）或 TACE 联合安慰剂治疗。目前该研究的全文已经发表。 在全球人群中，TACE 基础上增加可乐组合，可显著延长无进展生存期（PFS）（主要研究终点之一）（14.6 vs 10.0 月，HR=0.66，95%CI 0.51-0.84，P=0.0002），同时客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）提高，疾病进展率（PD）降低。随访至 2024 年 1 月，另一项主要研究终点 OS 的结果还没有成熟，但已经出现了改善的趋势（HR=0.80，95%CI 0.57-1.11，P=0.087）。

此外，亚组分析中，肿瘤负荷相对较大（肿瘤数目+肿瘤最大径超过 6）的患者 OS 获益趋势更明显。这跟我们的预期相一致：肿瘤负荷较大的患者，在 TACE 进展之后可能会出现肝功能失代偿，从而失去后线治疗的机会，这部分患者可能更需要提前联合系统治疗，而不是等待 TACE 不获益之后再续贯系统治疗。

中国人群数据

LEAP-012 研究中，中国患者的占比达到了 43.3%。中国的肝癌患者有一些特征不同于全球人群，中国肝癌患者绝大多数是乙肝感染，而乙肝相关肝癌可能从仑伐替尼（以索拉非尼作为参照）或从免疫治疗获益更多（以非病毒性肝炎相关肝癌作为参照）；中国患者肿瘤负荷也相对较大（在 TACE 进展后可能更容易失去后线治疗的机会）。

中国亚组中，208 名患者随机接受 TACE 联合可乐组合或 TACE 联合安慰剂治疗。第一次期中分析时，中位 PFS（RECIST v1.1 标准评估）显著改善（16.6 vs 6.5 月，HR=0.53，95% CI 0.37-0.75，名义的 P 值=0.0001）。这个结果比全球人群的结果略好（全球人群 HR=0.66）。

OS 也出现了明确的改善趋势（HR=0.58，95%CI 0.34-0.97，名义的 P 值=0.0169），两组的中位 OS 均未达到，3 年生存率分别为 64.8% 和 55.4%。 与之相对应，全球人群的 HR 值为 0.80。

在亚组分析中，肿瘤负荷超过 6 的患者也显示出了获益更多的趋势（HR=0.49，95%CI 0.25-0.95）。

下表是全球和中国区亚组患者的疗效对比，可以看出无论是长期还是短期疗效，中国人群的获益都更多一些。

安全性方面，与全球人群一致，联合可乐组合，G3-5 治疗相关 AE 发生率明显提高（分别为 70.5% 和 35.3%）。

对于中期肝癌患者，TACE 联合可乐组合是目前疾病控制率最高，疾病进展率最低的方案中，也已经在临床上被广泛应用，特别是用于不可切除肝癌患者的转化治疗和可切除患者的新辅助治疗。

介于目前的 OS 数据还没有成熟，中位 OS 数值还没有达到，期待该研究进一步随访的结果，主要是看 OS 的获益趋势能否进一步维持。

对于不可手术切除的中期肝癌，经肝动脉化疗栓塞（TACE）是标准治疗。在 TACE 治疗不获益之后，不管肿瘤有没有进展到晚期，再使用系统治疗，这种是传统的 TACE 续贯系统治疗的模式。要不要直接把系统治疗加上去，以形成 TACE 联合系统治疗的模式，有多项研究在探索。前期，LEAP-012 和 EMERALD-1 两项 III 期注册研究已经公布了无进展生存期（PFS）的结果，前文中也讨论了局部治疗联合系统治疗的必要性和可能的联合方式。在今年的 ESMO GI 会议上，相似设计的 TALENTACE 研究也公布了主要研究结果，韩国宏教授代表研究者在会议上做了分享。

TALENTACE 是入组的是中、高肿瘤负荷（肿瘤数目+肿瘤最大径之和超过 6）的中期肝癌和部分晚期肝癌（仅 Vp1-2 型门静脉癌栓）患者。研究采用的是开放标签的设计，342 例患者按照 1:1 的比例随机接受按需 TACE 联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（T+A）系统治疗或按需 TACE 治疗。治疗组先做 TACE，在至少 2 周之后开始 T+A 治疗；在 T+A 治疗期间，根据影像评估的结果，穿插按需的 TACE 治疗。两组的按需 TACE 不限定总次数。

这项研究在中日两国开展，但绝大部分患者在国内入组，占 90%，从而约 80% 的患者是乙肝相关肝癌。研究可以入组远端门静脉分支癌栓（Vp1-2）的晚期肝癌，但比例只有 2% 左右，因此可以认为入组的基本上是不可切除的早期或者中期肝癌。

研究采用的是双主要终点设计。 在本次的报道中，主要终点之一“TACE 特异的 PFS（RECICL 标准）”被显著延长。在这个标准中，“不可 TACE 治疗的进展（unTACEable progression）”才被判断为肿瘤进展，包括这么多标准：

• 肝内肿瘤进展，即使用 RECICL 标准（类似于 mRECIST 标准）评估的肿瘤直径较基线增大超过 50%；
• TACE 治疗失败或抵抗：经过连续两次 TACE 治疗的病灶仍有一半以上的活性；或者连续两次都出现了肿瘤数量无法量化的增加；
• 出现肝外转移；
• 血管癌栓进展；
• 肝功能恶化至 Child-Pugh 8 分或以上。 在中位随访 26 月后显示，TACE 基础上联合使用 T+A，可以显著延长 TACE 特异的 PFS（11.3 vs 7.0 月，HR=0.71，95%CI 0.55-0.92，P=0.009）。

RECIST v1.1 标准评估的 PFS 也被显著改善（10.3 vs 6.4 月，HR=0.64，95%CI 0.50-0.82）。

这两种标准评估的 PFS 在数值上相差不到 1 月，这提示繁琐的”TACE 特异的 PFS“标准的应用价值可能比较有限。此外，联合 T+A 也增加了治疗的有效性。使用 RECICL 标准评估的客观缓解率（ORR）分别为 81.3% 和 66.7%；使用 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 分别为 49.1% 和 33.9%。

总生存期（OS）是另一个共同主要研究终点，目前 OS 的数据还没有成熟（出现了 38.6% 的事件数）。两组的中位 OS 值已经出现了，分别为 34.5 和 35.4 月，但 OS 还没有显示出获益的趋势（HR=0.96，95%CI 0.68-1.34，P=0.793）。

治疗安全性方面基本上符合预期，两组的 3-4 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为 60.8% 和 40.5%，严重不良事件（SAE）的发生率则分别为 40.4% 和 23.7%。研究者还是有些担心 TACE 和贝伐珠单抗交叉使用时的安全性，治疗组的患者在接受 TACE 治疗至少 14 天后才开始使用 T+A 治疗，但这种做法已经比同类的 EMERALD-1 研究积极很多了。在 EMERALD-1 研究中 TACE 只跟免疫治疗联合，在 TACE 结束之后才开始贝伐珠单抗治疗。从 TALENTACE 研究中治疗组的安全性数据看，EMERALD-1 联合治疗模式确实显得过于谨慎，贝伐珠单抗跟 TACE 联合使用的安全性没有问题。

从 TALENTACE 结果的公布，可以衍生出一些话题。

需要使用 TACE 特异的 PFS 作为中期肝癌的研究终点吗？

可能并不需要。TACE 特异的 PFS 的提出意义在于尽量让中期肝癌患者充分接受 TACE 治疗，而不要因为过早评估为疾病进展，从而让患者失去再次 TACE 的机会。不过，对于肿瘤负荷较大的中国患者，不管是 CARES-005 还是这项研究，TACE 特异的 PFS 在数值上与 RECIST v1.1 标准评估的 PFS 差异并不大。在系统治疗疗效有限的靶向治疗时代这个标准也许有意义，但现在系统治疗更加强效了，让 TACE 治疗疗效一般的患者尽早接受强效的系统治疗也许并不是坏事。并且，TACE 特异的 PFS 在评估上主观性更强，且需要结合患者的肝功能来综合评估，使得中心影像评估的操作变得困难。原版方案里使用的是中心影像评估 PFS，后来改成了研究者评估，可能也是因为操作困难导致方案修改。

OS 获益不明确，那中期肝癌还需要 TACE 联合系统治疗吗？

下表列出了目前 4 项同类研究的疗效和安全性数据，需要注意的是，目前的 OS 数据都没有成熟。

对于中期为主的肝癌，在 TACE 治疗基础上增加靶向和免疫治疗，都可以看到 ORR 和 PFS 的提升，但 OS 能否显著改善，目前还无法下结论。如果 OS 获益不明朗，在临床实践中，我们还要不要让中期肝癌患者接受 TACE 联合系统治疗？有这些问题需要进一步回答：

• 联合系统治疗时，按需 TACE 的次数可以减少吗？ 如果可以减少的话，也算是提高了及早联合系统治疗的价值，毕竟减少 TACE 的次数可能会减少肝功能的损伤，可惜本研究目前没有报道这个数据。LEAP-012 研究中 TACE 的次数有减少的趋势，EMERALD-1 研究中 TACE 次数没有减少。
• 联合系统治疗是否可以让更多的患者获得了转化手术的机会？ 目前的报告没有提供后续治疗的数据。当然，在临床试验中患者在疾病进展之前选择了手术治疗也不被鼓励，而且目前的随访时长也看不出转化手术带来的生存获益的拖尾效应。
• 联合系统治疗是否影响患者的生活质量？ 从目前的临床经验和其他研究的数据看，T+A 治疗相关的不良反应对患者的生活质量影响相对较小。IMbrave050 中也显示，与不用药相比，T+A 治疗对患者生活质量影响也不大（ Kudo M, et al. ASCO 2023 abs4002 ）。如果本研究能证明，联合 T+A 治疗在提高治疗有效率和推迟疾病进展的同时，可以伴随患者生活质量恶化推迟甚至观察到部分患者生活质量改善的话，那即使两组的 OS 没有差异，联合治疗也是有意义的。期待后续能看到这个次要终点的数据。
• 对于高肿瘤负荷（肿瘤数量和肿瘤最大径之和超过 12）的患者，有 OS 获益趋势吗？ 目前的报道还没有提供这一亚组的分析结果。同类的 LEAP-012 研究中，肿瘤负荷较大的患者更容易从联合系统治疗中 OS 获益。EMERALD-1 研究近期公布了 6-and-12 标准分层的结果（ Erinjeri JP, et al. ASCO 2025 abs4083 ），显示了肿瘤负荷超过 12 的患者，TACE治疗的 ORR 只有3.6%（1/28），中位 PFS 4.8月。对于这些肿瘤负荷特别大的患者，可以定为不适合TACE（TACE unsuitable）的人群，及早联合系统治疗，甚至直接选择系统治疗（待肿瘤负荷降低后再 TACE）值得探索。

不可切除的中期肝癌的标准治疗（SOC）会改变吗？

近期，借助 LEAP-012 研究的中国亚组的数据，帕博利珠单抗联合仑伐替尼（可乐组合）与 TACE 联合已经获批了不可切除的非转移性肝癌的适应证。目前没有看到该研究更新随访的结果，如果能做到有 OS 获益的话，那 TACE 联合可乐组合应该会成为中期肝癌的 SOC。其他方案能不能成为中期肝癌的标准治疗，也一样要等待成熟的 OS 结果。至于目前的中期肝癌患者，还需要考虑有没有缩瘤需求（如临界可切除状态，治疗目标是肿瘤缩小后手术切除）或延缓 PFS（肿瘤负荷特别大，在进展后可能失去后线治疗机会）是否具有意义，具体请参考前文的讨论。

胆道系统肿瘤（BTC）是一组肿瘤的统称，包括胆管癌（肝内胆管癌、肝门胆管癌和远端胆管癌）和胆囊癌。不同部位的 BTC 都是来源于胆道上皮细胞的癌变，生物学特征相似，抗肿瘤治疗方案也相似。如前文的讨论【链接】，不可切除或晚期 BTC 的治疗很困难，目前标准的一线治疗是化疗联合免疫治疗，但疗效不尽人意。大约有 10% 的 BTC 有 HER2 高表达，其中胆囊癌阳性率较高，肝内胆管癌阳性率较低。尽管阳性的人群比例不算高，但这部分可能会获益于抗 HER2 治疗。早期已经有了一些小型探索，包括使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的 MyPathway 研究【链接】、曲妥珠单抗联合化疗 KCSG-HB19-14 研究00335-1/abstract)、抗 HER2-ADC 药物的 DESTINY-PanTumor02研究 等等，都提示抗HER2治疗表现出了一定的临床疗效。但因为样本量较小或者没有在国内开展研究，此前还没有同类药物在国内获批 BTC 治疗的适应证。

2025 年 5 月 29 日，泽尼达妥单抗（zanidatamab，曾用名：ZW25，商品名：百赫安）被通过附条件批准用于既往接受过全身治疗的 HER2 高表达（免疫组化染色 3+）的不可切除、局部晚期或转移性 BTC。这项批准基于的是HORIZON-BTC-01 研究，这是一项全球多中心的单臂的 IIb 期研究，评估的是该药物用于既往至少接受过含吉西他滨治疗的 HER2 阳性 BTC 后线治疗的疗效和安全性。我们中心的樊嘉教授和 MSKCC 的 James J Harding 教授共同牵头完成了这项研究。此前，该研究的主要结果已经 发表在 Lancet Oncology 杂志上00242-5/abstract)。

泽尼达妥单抗是一种抗 HER2 的双特异性抗体，通过两个不同的抗原结合域靶向 HER2，包括 HER2 二聚化结构域和细胞外近膜结构域，从而达到更强效的抗 HER2 作用。前期的 I 期临床试验00621-0/abstract)入组了22 例 BTC 患者，客观缓解率（ORR）38%，显示出了不错的抗肿瘤作用。

关键研究结果

HORIZON-BTC-01 研究入组的是经过了原位杂交确认 HER2 扩增（包括免疫组化 3+ 和 2+）的不可切除或晚期 BTC 患者。这些患者至少接受过吉西他滨为基础的化疗但出现了疾病进展。泽尼达妥单抗的使用方式是 20mg/kg，静脉滴注，每 2 周一次。研究总共入组了 80 例 HER2 阳性患者，其中免疫组化染色 2+占 23%、3+占 78%，胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌分别占 51%、29% 和 20%。 在中位随访 12.4 月后，主要终点方面，中心影像评估的 ORR 为 41.3%；有效的患者，起效非常迅速，中位至缓解时间 1.8 月；中位缓解持续时间（DOR）12.9 月。疾病控制率 68.8%，中位 PFS 5.5 月。

在 2024 年的 ASCO 会议上，该研究公布了进一步的随访结果（Pant S, Fan J, et al. ASCO 2024 abs 4091），中位 DOR 达到了 14.9 月。

中位生存期（OS）则达到了 15.5 月（95% CI 10.4-18.5 月）。患者的生存时间与 HER2 表达相关，免疫组化 3+和 2+的患者的中位 OS 分别为 18.1 和 5.2 月。

对于后线的 BTC 患者，ORR 能达到 40% 以上，中位 OS 可以超过 1 年，算是非常亮眼的数据了。这些疗效数据在同类药物中都做到目前的最好水平。

药物治疗的耐受性很好，3 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率只有 18%，最常见不良事件包括腹泻、输液反应和心脏射血分数下降。没有发生 4-5 级的 TRAE。

总结

目前，该泽尼达妥单抗正在开展确证性的 III 期研究（HERIZON-BTC-302），评估其与 GC 化疗和免疫治疗联合作为不可切除 BTC 的一线治疗的可行性，对照组则是目前的标准治疗（GC 化疗联合免疫治疗）。以往没有接受过抗肿瘤治疗的 HER2 阳性患者可以到我们门诊接受筛选，参与该研究。 我曾经讨论过，虽然指南推荐对不可切除 BTC 患者进行肿瘤基因检测，但因为阳性率很低，药物可及性也不好，所以大多数情况下基因检测的帮助并不大。但 HER2 检测做免疫组化就可以完成，不需要支付昂贵的基因检测费用，便利性不错。目前，国内已经有了获批治疗 FGFR2 融合/重排的佩米替尼【链接】；治疗 IDH-1 突变的艾伏尼布【链接】（国内获批适应证，但可以买到）；现在又多了一个针对 HER2 高表达的泽尼达妥单抗。随着时间推移，BTC 的精准治疗的版图慢慢开始显露了出来。

病例报告

这里分享我们中心入组了一例受试者。患者中年男性，肝穿刺活检确诊为晚期肝内胆管癌。一线接受了 GEMOX 化疗联合 PD-1 单抗和仑伐替尼治疗后，出现了肿瘤进展和梗阻性黄疸，接受了经皮肝穿刺胆管引流（PTCD）治疗。因为肿瘤组织 HER2 免疫组化染色 3+，在接受充分的减黄治疗后，孙惠川教授推荐他参加了这项临床试验。

这个患者在治疗后很快出现了肿瘤缩小，影像评估为部分缓解。最难能可贵的是，肿瘤缩小后对胆道的压迫减轻，他成功拔除了 PTCD 引流管，生活质量得到了明显的改善。在治疗 1 年多后，治疗出现耐药，肿瘤进展。但当时全身其他部位影像学找不到转移灶，他后来还接受了手术切除。

这个患者的不良反应也比较轻微，主要不良反应是输液反应和腹泻。

写在最后：参与了一项新药临床试验，这项试验让一个新药获批上市，是挺值得高兴的一件事。这里衷心感谢入组患者和家属的付出和信任。

胆道癌（biliary tract cancer，BTC）是一组肿瘤的统称，包括胆管癌（肝内胆管癌、肝门胆管癌和远端胆管癌）和胆囊癌。对于可切除 BTC，如果生长在不同的部位，手术方式（切除范围、胆管重建和淋巴结清扫）差别很大。但不同部位的 BTC，因为都是来源于胆道上皮细胞的癌变，他们的生物学特征相似，抗肿瘤治疗方案和并发症管理方式也相似，因此不同部位晚期 BTC 的系统治疗可以放在一起讨论。

不可切除/晚期 BTC 治疗的进步

近年来晚期 BTC 的系统治疗取得了一些进步。

1. 两项大型的 III 期研究（TOPAZ-1 | KEYNOTE-966）显示，在吉西他滨联合顺铂（GC 方案）化疗的基础上，增加度伐利尤单抗或帕博利珠单抗可以显著延长患者的中位生存期（OS），GC 化疗联合免疫治疗已经成为了晚期 BTC 的标准治疗；免疫治疗的出现让少部分患者争取到了长期生存的机会，而这些长生存的病例不一定都是 dMMR/MSI-H 的病例。
2. 有早期的临床试验显示，在化疗和免疫治疗基础上联合抗血管靶向治疗（例如贝伐珠单抗、仑伐替尼或安罗替尼），可以提高客观有效率（ORR）或延长无进展生存期（PFS），但是否能延长 OS 还不确定。因为有了靶向+免疫+化疗（“靶免化”）的强效治疗，少部分初始不可切除的 BTC 患者在治疗后肿瘤降期，可以获得手术切除的机会（转化后手术切除），这些患者也争取到了长生存的可能。
3. BTC 作为一种腺癌，也受益于其他腺癌（如肺癌、乳腺癌和结直肠癌）治疗的进步，开始走向精准治疗。部分 HER2 高表达/扩增、IDH1 突变、FGFR2 融合/重排的患者可以用上针对性的靶向治疗药物。

现状依然不乐观

尽管在化疗基础上增加免疫治疗可以延长患者生存，但中位 OS 的延长不足 2 个月，患者的中位生存期还停留在 1 年左右的水平，这表明大部分患者的获益不多。虽然化疗联合免疫治疗让少数患者获得了长期生存的机会，但 TOPAZ-1 和 KEYNOTE-966 研究的长期随访中，接受化疗+免疫治疗的患者，3 年生存率依然约为 15%，这个数据仍然远低于预期。回顾 2010 年报道的 ABC-02 研究，接受 GC 化疗的患者 mOS 11.7 月，到现在联合免疫治疗，mOS 也不足 13 月。由此可见，这十多年来，不可切除 BTC 的生存时间延长幅度实在是太小了。

然而，免疫治疗依然具有重要意义。它在几乎不影响患者生活质量的前提下，延长了生存期，并为部分患者带来了长期生存的机会。

化疗和免疫治疗基础上的加减

联合抗血管靶向治疗

如上所述，抗肿瘤血管生成在 BTC 的治疗肿瘤显示出了治疗价值。II 期的 IMbravev151 研究（不可切除 BTC 一线治疗：化疗+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 vs 化疗+阿替利珠单抗）中，在化疗和免疫治疗的基础上，增加贝伐珠单抗只观察到了 PFS 的改善，OS 则没有改善。但个人认为，对于 BTC 患者，PFS 的改善可能依然具有临床意义。延缓肿瘤进展，可能会推迟肿瘤相关症状和胆道并发症的出现，从而帮助患者维持生活质量。 目前临床上使用得比较多的“靶免化”方案还缺少随机对照研究提供的 I 类证据，但在临床上广泛应用，可能不少医生也是基于这个考虑。增加了靶向治疗提高了 ORR，可能有助于缓解肿瘤相关的症状；延缓了肿瘤进展，也会延缓了肿瘤相关症状的发生。但在化疗和免疫治疗基础上增加仑伐替尼，能否提高 OS 还需要等待 ToLegend III 期研究（不可切除肝内胆管癌一线治疗：化疗+特瑞普利单抗±仑伐替尼 vs 化疗）的结果。此外，依沃西单抗（PD-1/VEGFA 的双特异性抗体）的 III 期研究 AK112-309（不可切除 BTC 一线治疗：化疗+依沃西单抗 vs 化疗+度伐利尤单抗）本质上也是在检验在化疗和免疫治疗基础上增加抗血管生成治疗是否带来 OS 获益。这两项研究今年应该都可以完成受试者入组，预计明年会有结果公布。 多药联合治疗也给临床应用带来了新的挑战。对于接受“靶免化”方案且疗效显著的患者，难以明确区分各药物的疗效贡献。因此，在 6-8 个周期的化疗后，是否停用吉西他滨和奥沙利铂（或顺铂）成为一个难题，因为无法确定疗效主要归因于化疗还是抗血管靶向治疗。

一线治疗能否去化疗？

目前，在一线治疗中完全去除化疗尚不现实。在“靶免化”方案中去除化疗，客观缓解率会显著降低。然而，在临床实践中，对于一般状况较差（PS 评分 2 分）、合并严重肝硬化或高龄的患者，可以考虑尝试不包含化疗的治疗方案，但此类方案不宜作为临床常规。 存在靶点变异的患者，有研究尝试去除化疗。FGFR2 融合/重排的患者接受抗 FGFR2 的疗效还是挺好的。PROOF 301 研究曾尝试给这样的患者一线使用抗 FGFR2 治疗，结果该研究被提前终止。原因在于抗 FGFR2 靶向治疗的疗效数据不比单独化疗好，且高级别不良反应的发生率比化疗还要高。针对 HER2 扩增/高表达人群，一线治疗的去化疗方案也在探索中，包括目前正在开展的 HERIZON-BTC-302 和 DESTINY-BTC01 研究。 综上所述，即使患者存在可干预的靶点，根据目前的证据，在常规一线治疗中，仍不推荐采用去除化疗的治疗方案。

并发症的管理和生活质量的维持

无论系统治疗取得何种进展，只要有肿瘤进展，并发症的处理始终是胆道癌患者管理中的难题。随着患者 mOS 的延长，并发症管理的负担将持续增加，因此需要不断优化管理策略。由于涉及多种治疗方式，多学科团队（MDT）的参与至关重要。

• 胆道并发症的管理： BTC 在治疗过程中极易发生梗阻性黄疸，因此需要尽早识别，并及时、彻底地进行胆道引流。治疗方式可根据各中心的习惯选择经皮经肝胆道引流术（PTCD）或内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）。胆道并发症处理不当可能危及患者生命，对于合并胆道感染的患者，处理的时效性尤为重要。
• 症状的管理： 症状管理包括腹痛、腹胀、乏力、厌食和顽固性腹水等，临床上需要借助药物、放疗、穿刺引流等多种手段来缓解症状。
• 支持治疗： 此外，如果患者出现进食困难，需要鉴别消化道症状是由药物治疗的不良反应引起，还是由疾病进展所致，并据此调整治疗方案。治疗过程中，还应鼓励患者进行适度运动，以延缓肌肉萎缩等。
• 生活质量的维持： 帮助患者维持生活质量同样至关重要。在约 1 年的中位生存期内，提高患者的生活质量应成为重要的治疗目标。鉴于绝大多数患者无法被治愈，在尽可能不影响生存期的前提下，应尽力帮助患者维持甚至改善生活质量。

二线治疗

化疗

目前，指南推荐的二线标准治疗为 FOLFOX 方案化疗。在 ABC-06 研究中，对于一线化疗失败的 BTC 患者，在最佳支持治疗的基础上加用 FOLFOX 化疗可带来临床获益，但 mOS 的延长不足 1 个月（6.2 个月 vs 5.3 个月，HR=0.69，P=0.031）。因此，尽管 FOLFOX 为二线标准治疗，但其临床应用很少。 此外，伊立替康脂质体的二线治疗，疗效也不明确。两项随机对照的 II 期研究结果出现了矛盾的结果，来自韩国的 NIFTY 研究显示了在氟尿嘧啶的基础上增加伊立替康脂质体可以改善 OS 和 PFS；而另一项来自德国的 NALIRICC 研究则没有观察到 PFS 或 OS 的改善。因此，伊立替康脂质体作为二线治疗时的有效性还需要进一步评估。

靶向治疗

尽管不少指南或共识已经推荐晚期 BTC 患者接受肿瘤基因检测，以帮助选择针对性的靶向治疗。然而现实有很多无奈，一方面，阳性率低，大部分患者没能通过基因检测筛选可干预的靶点；另一方面，即使检测到有可干预的靶点，但药物的可及性也是很大的问题。所以，现阶段的肿瘤基因检测只能惠及很低比例的患者。

• IDH1 突变：肝内胆管癌 IDH1 的突变率比较高，但艾伏尼布在国内还没有获批适应证，用药费用也非常高，而该药物的抗肿瘤活性也相对一般，主要作用在于推迟肿瘤进展，而不是缩小肿瘤。
• FGFR2 融合或重排：携带此类变异的患者可以使用佩米替尼，该药物在国内已经获批上市，但可惜使用费用昂贵，但好在国内有不少抗 FGFR2 的新药临床试验可以参加。
• HER2 扩增或高表达：胆囊癌和肝外胆管癌患者较高的 HER2 阳性率，肝内胆管癌的阳性率则相对较低。抗 HER2 有很多选择，但都没有获批适应证，例如曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、德曲妥珠单抗（DS-8201）或吡咯替尼等。近期，泽尼达妥单抗（靶向 HER2 两个位点的抗体）可能也会在国内获批上市，成为这部分患者的二线治疗选择。
• 其他更罕见的靶点变异可以参考 ESMO 指南更新或 NCCN 指南的推荐。

总结

尽管近年来 BTC 的系统治疗取得了一些进展，但这些进展对于患者和家属而言还太过缓慢。对于临床医生、患者和家属来说，并发症的处理和患者生活质量的维持依然是 BTC 治疗中的重要组成部分。

近日，EMERALD-1 和 LEAP-012 研究的结果同期发表在 Lancet 杂志上。在今年的 ASCO GI 会议上，一项来自国内的研究者发起的 II 期研究（CARES-005）也公布了主要研究结果。这几项研究在设计存在一些差别，但都是评估对于适合于肝动脉化疗栓塞（TACE）患者，TACE 治疗的基础上增加系统治疗的必要性。

在国际上，中期肝癌的标准治疗模式是：先使用 TACE 治疗，如果 TACE 治疗失败（肿瘤进展或对 TACE 治疗不再获益），不管他们有没有进展至晚期肝癌，则开始接受系统治疗。也就是说，中期肝癌的标准治疗模式是 TACE 序贯系统治疗。而这 3 项研究目前的结果都显示，与 TACE 作为一线治疗相比，在 TACE 基础上增加系统治疗可以显著延长无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）的获益还不确定（EMERALD-1 未公布 OS 数据，LEAP-012 和 CARES-005 则显示了 OS 的获益趋势）。这些结果可能会将中期肝癌的治疗模式改成 TACE 联合系统治疗的模式。

这些研究发现了什么？

前两项研究的主要发现可以点击链接（EMERALD-1 和 LEAP-012）跳转阅读，这里就不再赘述。CARES-005 研究显示，在 TACE 基础上增加阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（双艾组合）也可以显著改善 PFS，并显示出改善 OS 的趋势。这里将三项研究的入组人群特征、主要疗效和安全性数据放在这里。

长期疗效：PFS 显著改善，OS 获益尚不确定

虽然这 3 项研究的入选人群、系统治疗方案和系统治疗与 TACE 的联合方式都不同，但均显示了在 TACE 基础上增加系统治疗可以显著改善 PFS。LEAP-012 研究中 OS 的期中分析显示，TACE 基础上增加帕博利珠单抗+仑伐替尼（可乐组合），OS 有改善的趋势（HR=0.8）；CARES-005 也显示出了 OS 改善趋势（HR=0.87）；EMERALD-1 只提了一句，OS 的期中分析没有统计学差异，没有透露相关数据。既然 OS 的获益尚不明确，TACE 联合系统治疗能不能成为中期肝癌的标准治疗还需要进一步讨论。

此外，LEAP-012 研究还显示，在可乐组合系统治疗的基础上按需 TACE 治疗，TACE 治疗次数可以减少。在 EMERALD-1 研究中，因为按需 TACE 治疗只在前 4 个月与免疫治疗（度伐利尤单抗）联用，TACE 的次数并没有减少。 CARES-005 研究则没有报道 TACE 的次数。

那对于当前的不可切除肝癌患者——其中大部分是中期和晚期肝癌——要不要联合使用 TACE（或其他局部治疗）和系统治疗，并没有确切答案。但这其实是两个独立的问题，需要分别讨论：

• 中期肝癌：TACE 是标准治疗，需要在在 TACE 基础上评估要不要加上系统治疗；
• 晚期肝癌：系统治疗是标准治疗，需要在系统治疗基础上评估要不要加上 TACE（或其他局部治疗）。

短期疗效：有提高，但不同方案间存在差别

此外，在 TACE 的基础上增加系统治疗，短期疗效也毫无悬念地被改善，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）提高和疾病进展率（PD）降低。EMERALD-1 研究还显示，在 TACE 基础上增加免疫单药（度伐利尤单抗）治疗，也可以提升 ORR。

这些短期疗效能不能转化成长期的 OS 获益当然现在也无法判断，但优异的短期疗效数据也让不可切除肝癌的治疗转归提供了更多可能。对于具有转化治疗后手术切除潜能的不可切除/潜在可切除患者，这些局部联合系统治疗的方案显得非常有吸引力。值得一提的是，TACE 联合可乐组合成为了目前 DCR 最高（RECIST v1.1 和 mRECIST 评估分别为 89.5% 和 90.3%）和 PD 率（分别为 6.8% 和 3.4%）最低的治疗方案。

分段式联合，还是系统治疗基础上的按需局部治疗？

EMERALD-1 和 LEAP-012 研究的联合治疗方式存在较大的差异。

• EMERALD-1 采用的是分段式联合。在前 16 周内，是在度伐利尤单抗（PD-L1 抗体）的基础上联合按需 TACE（不超过 4 次）；在 16 周以后，则是度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗，不再使用 TACE。
• LEAP-012 研究中，则是在可乐组合治疗的基础上联合按需的 TACE 治疗（不超过 4 次）。 在国内的临床实践中，LEAP-012 的联合模式采用得更多，只是在系统治疗和首次局部治疗的前后顺序有一些差别。这种模式的潜在优势在于，对于系统治疗有效的患者，可以减少按需 TACE 的次数，从而减少对肝脏的损伤；部分不适合 TACE 治疗的患者（例如超过了 up-to-7 或 6-and-12 标准）在系统治疗后可能会肿瘤负荷降低，转化成适合 TACE 的状态。

EMERALD-1 研究中没有将贝伐珠单抗跟 TACE 治疗同期使用，主要依据来自于十来年前的一项研究。在那项 贝伐珠单抗与 TACE 联用的前瞻性研究中 ，两者联合出现了严重的血管不良事件。受这个研究影响，EMERALD-1 研究中，在 TACE 结束之后才开始使用贝伐珠单抗。

目前含贝伐珠单抗的治疗方案是晚期肝癌常用的系统治疗方案，包括贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（T+A 方案）和贝伐珠单抗联合信迪利单抗（双达方案）。那患者在接受这些方案治疗的同时，我们还需要担心增加 TACE 治疗的安全性吗？个人觉得可能不需要担心。其实 GO30140 研究已经很大程度上解决了贝伐珠单抗用于肝癌治疗的安全性问题，那就是治疗前通过食管胃镜检查筛查，将严重或未经处理的食管胃底静脉曲张的患者排除掉。在临床实践中，国内多家中心也累积了贝伐珠单抗联合免疫治疗的基础上，按需 TACE 或肝动脉灌注化疗（HAIC）等介入治疗的经验。在适合贝伐珠单抗治疗的患者中，联合应用TACE 的安全性可能已经不是问题，但是还缺少前瞻性的数据。这里也要期待同类的 TALENTACE 的安全性数据。

因此，不管使用何种系统治疗，在这基础上穿插按需的局部治疗，可能是更加符合临床实践并且兼具安全性的联合治疗方式。

临床上该如何用？

肿瘤负荷比较小的患者，可以考虑续贯治疗

如果患者肿瘤负荷比较小，可以选择 TACE 续贯系统治疗（适合于中期肝癌）或者系统治疗基础上的按需局部治疗（适合于晚期肝癌），从而减少不良反应的暴露。

• 对于 up-to-7 或 6-and-12 标准以内，肿瘤负荷较小的中期肝癌，可以先行 TACE 治疗。TACE 可以让其中部分患者获得很好的缓解；待 TACE 治疗失败（肿瘤进展、治疗抵抗或者不能耐受）再接受系统治疗；
• 肝内肿瘤负荷较小的晚期肝癌患者（如肝内肿瘤不超过 50%、门脉癌栓范围不是特别广泛者），可以先行系统治疗，根据治疗的反应（影像学和肿瘤标志物的变化），再增加按需 TACE（或其他局部治疗）。对于肿瘤负荷特别小的晚期患者，因为存在多线治疗的可能，一些治疗失败率更高的方案也可以考虑尝试，例如 PD-1 抗体单药治疗，从而尽量减少于副作用的暴露。

肿瘤负荷较大的患者，需要考虑联合治疗

部分患者肿瘤负荷较大——例如肝内肿瘤已经超过了全肝的 50%，或者是合并了 Vp4 型的门静脉癌栓的患者——如果一线治疗后肿瘤出现进展，则可能面临肝功能失代偿、失去后线治疗机会的风险，进展后生存期（PPS）比较短。对于这些试错成本太高的患者，如果肝功能允许，可以考虑一线联合使用局部治疗和系统治疗，从而利用联合治疗在 PFS 方面的优势。但肿瘤负荷特别大的患者，可能也不适合 TACE 治疗，这种情况下 HAIC 应该是很好的替代。

从 LEAP-012 研究的亚组分析结果看，肿瘤负荷超过了 6-and-12 标准（肿瘤数目+肿瘤最大径之和超过 6）的患者会更多从系统治疗获益。这符合我们的临床印象。肿瘤负荷很小的患者，TACE 治疗的疗效更加确切，TACE 进展后也有很多的治疗选择；而肿瘤负荷比较大的患者，一方面 TACE 治疗的疗效会有下降，在进展之后可能因为肝功能恶化，失去抗肿瘤治疗的机会。

一些患者也不能耐受 HAIC 这样的局部治疗，则可以考虑酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合 PD-1 抗体这些 DCR 率较高、PD 率较低的系统治疗。因为 TKI 联合 PD-1 抗体（如双艾组合或可乐组合）DCR 达到了 85% 左右，PD 发生率相对较低，可以考虑不加上局部治疗；对于使用贝伐珠单抗联合免疫治疗或者双免疫治疗的 PD 发生率达到了 20% 甚至更高，对于肿瘤负荷较大者，建议还是增加局部治疗，以提高 DCR，降低 PD 率。

潜在可切除的患者，可以考虑联合治疗

临床上，部分患者的肿瘤处于临界可切除状态（肝内肿瘤负荷不太大、癌栓范围不太广泛或者只是寡转移），在治疗后存在较大的可能获得 R0 切除的机会。这些患者宜选择局部联合系统治疗，利用联合治疗的 ORR 优势，以尽快缩瘤，及早获得手术机会。但联合治疗时的安全性还需要重视，避免出现肿瘤缩小满意，但患者肝功能受损，无法耐受手术的情况。

这些疗法会获批中期肝癌的适应证吗？

这还要看监管部门是不是认可 PFS 作为中期肝癌研究可接受的终点。如果只看到 PFS 的显著获益，OS 仅有获益趋势的话，监管部门能不能认可就不好说了。进一步地，回答 PFS 是不是中期肝癌可接受的替代研究终点，那还是要问延缓肿瘤进展对于中期肝癌患者有没有临床意义。 如上讨论，对于肿瘤负荷较大的患者，进展后会面临肝功能失代偿的风险。对他们而言，PFS 获益是有意义的，可能转化成 OS 获益。LEAP-012 研究的亚组分析结果看，肿瘤负荷超过了 6-and-12 标准的患者，与不超过者相比，OS 的获益看起来更多一些。 如果进一步随访，OS 有了成熟的数据，但只是显示出了改善的趋势，但没有达到预设的统计学差异，FDA 等监管部门会怎么看？这可能会引起新的讨论，要评估 OS 改善的趋势达到多少的水平具有临床价值。OS 的 HR 值在 0.9、0.8 还是 0.7 的水平才受认可，可能需要临床医生讨论才能确定。也许这两项研究和其他的同类的研究会招致 FDA 召开 ODAC 会议来评估 PFS 获益的临床价值也说不定。我推测，如果在 OS 的最终分析中，HR 还能维持 0.8 的水平，FDA 应该会批准可乐组合联合 TACE 用于中期肝癌的一线治疗。但在近期更新的 ESMO 肝癌实践指南中，在临床试验终点选择方面，欧洲学者似乎并不认可中期肝癌将 PFS 作为主要研究终点，他们坚持认为中期肝癌还是要选择 OS 作为研究的主要终点。现在的猜测都太早，还是等待一两年后 OS 的数据成熟和其他同类研究的结果吧。下表列出了一些同类研究，在有更多的数据揭晓后，讨论上面的这些话题应该会更有意思。

最近几年，肝细胞癌（HCC）系统治疗取得了巨大进步，这也推动了肝癌指南的更新。近期， 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）也更新了肝癌诊疗指南，全称是《Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up》（ESMO 肝细胞癌诊断、治疗和随访临床实践指南）。 虽然我们的临床实践与欧洲并不完全相同，但不少观点值得借鉴。这里将该指南的推荐意见做了罗列，并将一些重要观点使用 粗体字 标注，另外增加了一些个人评论。

发病率和流行病学

• 考虑到肝癌发病与慢性肝病相关，推荐婴儿在出生时普遍接种乙肝疫苗 [II, A]。乙肝病毒 (HBV) 和丙肝病毒 (HCV) 感染者应尽早抗病毒治疗 [III, A]。
• 所有伴有活动性 HBV 感染的肝癌患者均推荐抗病毒治疗 [II, A]。
• 对合并活动性 HCV 感染的肝癌患者，通常推荐接受直接抗病毒药的治疗，但时机应个体化 [IV, B]。

筛查

• 如果肝功能和合并症允许抗肿瘤治疗，建议对所有肝硬化患者进行 HCC 监测，无论其病因如何 [II, A]。

• 建议对 HCC 风险评分（例如 PAGE-B 评分系统）中、高风险的乙肝患者在开始抗病毒治疗时，进行 HCC 监测 [II, A]。
• HCC 监测应包括每半年一次肝脏超声检查（如果可行，也可以 CT 或磁共振检查），联合或不联合甲胎蛋白（AFP）检查 [II, A]。
• 液体活检和循环肿瘤 DNA 分析目前不推荐用于 HCC 监测 [IV, D]。

诊断、病理学和分子生物学

诊断

• HCC 的诊断应包括病史、体检、实验室、影像学和组织学检查 [III, A]。
• HCC 的诊断应基于组织学检查和/或增强影像检查（包括增强 CT、增强 MRI 和超声造影） [III, A]。
• 对于 HCC 高风险患者，通过 CT 或 MRI 进行诊断时，可以结合肿瘤大小、非边缘动脉期强化、外周廓清、包膜强化和肿瘤外形等影像学特征 [IV, B]。
• 对于 HCC 高风险患者，通过超声造影（CEUS）进行诊断时，可以结合非边缘动脉期强化和延迟（>60 秒）且轻度廓清等影像学特征 [IV, B]。

病理学

• 对于没有肝硬化、低风险或没有已知 HCC 风险因素的患者，建议进行组织病理学确认（通过从肝脏或转移灶获取组织活检）进行诊断 [IV, A]。
• 晚期 HCC 患者开始系统治疗前建议进行组织病理学诊断 [III, A]。

• 对于肝细胞-肝内胆管混合型肝癌，应进行基因检测 [IV, A]。

• 为促进生物标志物研究，建议对参加临床试验的所有患者进行肿瘤活检 [IV, A].

• 除了罕见的家族性 HCC 病例或在遗传咨询后怀疑有遗传性肝病的情况 [IV, B]，不常规推荐在诊断时进行系统的种系遗传检测 [IV, D]。
• 不推荐液体活检和 ctDNA 分析用于 HCC 的常规临床诊断 [IV, D]。

分期和风险评估

• 建议进行 HCC 分期以优化治疗方案，应包括肿瘤范围、肝功能、门脉高压、AFP 和 PS 评分 [III, A]。
• 不推荐 FDG-PET 作为常规分期方式 [III, D]，但在某些情况下可能适合进一步评估 CT 或 MRI 上的发现 [IV, C]。

• 应通过 Child-Pugh 和/或 ALBI 评分系统评估肝功能 [III, A]。MELD-Na 应用于确定接受肝移植排队时的优先级 [IV, A]。
• 应根据 Baveno VII 标准，通过间接测量或通过经颈静脉途径以侵入性方式评估门静脉高压 [III, A]。
• 推荐使用 BCLC 分期系统来预测患者预后和确定治疗方案 [IV, A]。

下图是使用 BCLC 分期系统来决定治疗策略：

早期（BCLC 0 和 A 期）和中期（B 期）肝癌的治疗

• 强烈建议对早期和中期肝癌患者进行多学科团队 (MDT) 管理 [II, A]。

肝切除

• 对于单个肿瘤 >2 厘米且无门静脉高压的患者（BCLC 0-A 期），建议进行肝切除 [II, A]。
  • 建议对 Child-Pugh A 级肝功能且无明显门静脉高压或其他禁忌症的患者进行肝切除 [III, A]
  • 对于稳定的 Child-Pugh B 级肝功能和/或轻度门静脉高压的患者，可以考虑进行肝切除，但要仔细评估肝功能失代偿的风险 [III, B]。
• 对于不适合介入治疗的中期肝癌(BCLC B 期) ，手术切除可以作为可选择的治疗[II, A]。
• 对于合并肝硬化的肝癌患者，手术建议采用微创切除术 [III, A]。
• 对于极早期肝癌（BCLC 0）（单发肿瘤，直径不超过2 cm） ，推荐使用微波消融（MWA）或射频消融（RFA） [II, A]。
• 对于早期肝癌（BCLC A）中，MWA 或 RFA 可以作为手术切除的替代方案 [II, A]。
  • 切除或消融的选择应考虑技术限制，并应由 MDT 讨论 [III, A]。
• 对于不适合手术切除或作为肝移植（ OLT）桥接治疗，可推荐使用 MWA 或 RFA 治疗直径 3-5 厘米的孤立性肿瘤或多灶性疾病（≤3 枚肿瘤，且直径≤3 厘米）（BCLC A 期）[II, B]。

辅助治疗

• 不建议在手术切除或消融后使用靶向治疗或基于免疫治疗的联合治疗作为术后辅助治疗 [I, E]。

• 肝移植后不建议进行辅助治疗 [IV, E]。

肝移植

• 当预计复发率 <10% 且 5 年生存率达到 70% 时，建议对符合米兰标准的患者进行肝移植 [II, A]。
• 对于超出米兰标准的肝癌患者，也可以考虑使用 UCSF 标准来选择肝移植的受者 [III, B]。
• 在预期 5 年生存率 >50% 的患者中，肝移植的推荐度优于局部治疗 [II, B]。
• 当预计肝移植等待时间较长（>3 个月）时，可以为患者提供局部高剂量近距离放射治疗、立体定向放疗（SBRT）、肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉放疗栓塞（TARE）或热消融作为肝移植的桥接治疗 [III, B]。在等待肝移植的小肿瘤患者，TARE 的推荐度高于 TACE [II, A]。
• 对于接受了全身治疗（包括免疫治疗）且肿瘤情况符合移植条件的患者，可考虑肝移植，尽管末次用药的时间离肝移植越近，急性排斥反应的风险越大 [IV, C]。
• 不建议肝癌肝移植的患者常规转换为 mTOR 抑制剂 [I, D]。
• 肝移植术后 1 年以上发生的孤立性转移的患者，建议进行手术切除 [IV, A]。也可以根据转移灶的大小和位置推荐局部治疗 [IV, B]。
• 肝移植后发生多灶性复发或转移的患者，可以推荐小分子靶向药物（TKI）作为一线全身治疗 [IV, B]**.
• 对于 AFP ≥400 ng/ml 的患者，可以考虑在 TKI 后使用雷莫西尤单抗 [IV, B; 仅欧洲药品管理局 (EMA) 和食品和美国药监局 (FDA) 批准索拉非尼一线治疗后使用]。

放疗

• 在早期 HCC 中，对于不适合消融或在消融后复发的肿瘤（BCLC A 期），可以考虑使用 SBRT、质子治疗和高剂量近距离放疗作为热消融的替代方案 [II, B]。

血管内治疗

• 对于单发的直径 ≤8 厘米的肿瘤，如果不适合手术切除，选择性或节段性 TARE 可以作为一种替代选择（BCLC A 期）[III, B]。
• 对于中期 HCC（BCLC B 期），推荐使用药物洗脱微球（DEB）-TACE 或传统的碘油 TACE，DEB-TACE 可以最大限度地减少化疗的全身副作用 [I, B]。
• 在中期肝细胞癌 (BCLC B 期) 中，TARE [II, B] 或单纯栓塞 [II, C] 可被视为 TACE 的替代治疗。
• 在中期肝细胞癌 (BCLC B 期) 患者中，可考虑使用 TACE 联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗或 TACE 联合帕博利珠单抗和仑伐替尼的联合治疗，但这些联合治疗的长期获益尚不确定 [I, C；未经 EMA 或 FDA 批准]。

• 不推荐 TACE 与 TKI 联用 [I, E]。
• 如果在第二次 TACE 治疗后未达到实质性的肿瘤坏死，应停止 TACE 治疗 [III, A]。
• 在临床试验之外，不能推荐基于未知预测价值的预后评分算法来选择患者进行首次或重复 TACE [III, D]。

• 应使用改良的 RECIST (mRECIST) 标准来评估中期肝癌局部治疗的疗效 [III, A]。

下图是不可切除/晚期肝癌的系统治疗策略：

晚期肝癌的治疗

一线系统治疗

• 对于肝功能良好且 ECOG PS 0-1 分的患者（BCLC B-C 期）：
  • 建议使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案） [I, A；ESMO 临床获益量表 (ESMO-MCBS) v1.1 评分：5] 或度伐利尤单抗联合曲美木单抗（STRIDE 方案） [I, A；ESMO-MCBS v1.1 评分：5]。
  • 对于门静脉高压的患者，强烈建议在开始使用 T+A 方案之前进行静脉曲张筛查 [IV, A]。
  • 可以推荐卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾组合） [I, B；未经 EMA 或 FDA 批准] 或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y 方案） [I, B；未经 EMA 或 FDA 批准]。
  • 对免疫联合疗法有禁忌的患者，应考虑使用度伐利尤单抗 [I, A；ESMO-MCBS v1.1 评分：4；EMA 批准，未获 FDA 批准] 或 替雷利珠单抗 [I, A；未经 EMA 或 FDA 批准]单药治疗。
  • 对免疫治疗有禁忌症的患者，建议使用仑伐替尼 [I, A；通过 ESMO-MCBS v1.1 确定了与索拉非尼的非劣效性] 或索拉非尼 [I, A；ESMO-MCBS v1.1 评分：3]。

• 对于肝功能不佳和/或 ECOG PS ≥2 分的患者（BCLC D 期），建议采取最佳支持治疗，包括 SBRT 治疗疼痛 [III, A]。

二线系统治疗

• 接受了至少一种系统疗法后进展且肝功能良好且 ECOG PS 0-1 分的患者：
  • 应考虑使用瑞戈非尼 [I, A；ESMO-MCBS v1.1 评分：4；EMA 和 FDA 批准用于一线索拉非尼治疗后] 或卡博替尼 [I, A；ESMO-MCBS v1.1 评分：3；EMA 和 FDA 批准用于一线索拉非尼治疗后]。
  • 对于 AFP ≥400 ng/ml 的患者，可以考虑使用雷莫西尤单抗 [I, B；ESMO-MCBS v1.1 评分：1；EMA 和 FDA 批准用于一线索拉非尼治疗后]。
  • 在一线仑伐替尼治疗后，应考虑使用索拉非尼 [IV, A；ESMO-MCBS v1.1 评分：3]。
  • 在一线免疫治疗后，应考虑 使用仑伐替尼 [IV, A；未经 EMA 或 FDA 批准用于二线使用]。
  • 在一线免疫治疗后，可考虑 使用索拉非尼 [IV, B；ESMO-MCBS v1.1 评分：3]。

化疗

• 全身化疗尚未在随机试验中显示出对生存的改善，因此不建议使用 [II, D]。

治疗顺序

• 建议在免疫联合治疗或仑伐替尼后按顺序使用已获批上市的药物 [III, A]。

放疗

• 外放射治疗（EBRT）可应用于治疗骨转移引起的疼痛 [III, A] 或因 HCC 负荷高引起的肝脏疼痛 [II, A]。

临床试验的终点选择

• 主要病理缓解（MPR）应作为新辅助治疗的 II 期研究的主要终点，OS 作为次要终点 [V, A]。
• 无复发生存期（RFS）应作为新辅助治疗的 III 期研究的主要终点，MPR 和 OS 作为次要终点 [V, A]。
• RFS 应作为辅助治疗的随机对照试验（RCT）的主要终点，OS 作为次要终点 [V, A]。
• OS 应作为中期肝癌 RCT 的主要终点 [V, A]。OS 和无进展生存期（PFS）的共同主要终点也可以推荐，尽管不那么强烈 [V, B]。
• OS 应作为晚期肝癌 RCT 的主要终点，PFS 作为次要终点 [V, A]，不推荐作为共同主要终点 [V, D]。

疗效的评估和随访

• 存活的肿瘤应使用 CT 或 MRI 进行评估，并应定义为动脉期对比剂的摄取 [III, A]。
• mRECIST 可推荐用于评估局部治疗后的缓解或进展 [III, B]。
• 在日常临床实践中，可以推荐使用 mRECIST 标准来评估病灶活性，以帮助治疗决策 [III, B]。
• 对于接受过根治性治疗（手术或热消融）的患者，无论是否接受过辅助治疗，随访应包括对肝脏失代偿的临床评估，并通过增强 CT 或增强磁共振来及早发现复发。在手术后的 2 年内，每 3 个月进行一次复查；5 年之内，每半年进行一次复查 [III, A]。
• 对于接受过局部治疗和/或全身药物治疗的晚期 HCC 患者，随访应包括对肝脏失代偿的临床评估，并通过增强 CT 或增强磁共振每 3-4 个月进行一次肿瘤评估，以指导治疗决策 [III, A]。

今年年初的 ASCO 会议上，罗氏公司的 Morpheus-Liver Ib/II 期试验平台公布了第一项研究结果。对于未经系统治疗的晚期肝细胞癌患者，在现有标准治疗的基础上增加靶向 tiragolumab（靶向 TIGIT 的免疫检查点抑制剂），可以进一步提高疗效，而且不良反应却没有增加。

这项研究入组的是未经系统治疗的晚期肝癌患者，按照 2:1 的比例随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Atezo/Bev，或称 T+A 方案）联合 tiragolumab 治疗（三联疗法）或 T+A 方案治疗（二联疗法）。分别有 40 和 18 例受试者接受了三联或二联治疗，研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 分别为 42.5% 和 11.1%。两组的中位 PFS 分别为 11.1 月和 4.2 月（HR=0.42，95%CI 0.22-0.82）。看起来三联疗法的疗效优势巨大。但二联疗法入组的患者数目太少了，导致疗效数据很不稳定，以至于比历史数据差不少。在 T+A 方案二联治疗的 III 期研究（IMbrave150）中，ORR 29%、中位 PFS 6.8 月。如果以这两个数据作为对比，三联疗法的优势就没有那么明显。

罗氏公司看起来也信心满满，已经将 tiragolumab 推进进入了 III 期对照研究，IMbrave152/SKYSCRAPER-14 试验已经在入组受试者。如果这项研究能达到主要终点，TIGIT 抗体则有望将晚期肝癌的中位生存期提高到 20 个月以上。因为对早期研究的结果的可靠性不太放心，我对 TIGIT 抗体的疗效还是有一些担忧，急于看到确证性研究的结果，或者另一家 TIGIT 抗体探索的结果。

今年的 ESMO 年会上，百济公司则公布了 AdvanTIG-206 研究的结果，评估的是另一个 TIGIT 抗体——ociperlimab——的疗效和安全性。 这项研究的设计跟前述研究比较类似。这是一项开放标签的 II 期多中心研究，入组的也是未经系统治疗的晚期肝癌患者，但 将对照组的药物更换成了替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗类似物（Tis/Bev 组合）（跟 T+A 方案相比，把 PD-L1 抗体换成了 PD-1 抗体，把贝伐珠单抗换成了类似物 BAT1706）。这项研究的样本量相对较大，分别有 62 例和 32 例受试者接受了 Ociperlimab 联合 Tis/Bev 组合或单独使用 Tis/Bev 组合。

这项研究的结果让我非常意外。在增加了 ociperlimab 之后，ORR 和 PFS 都没有得到改善，SD 的比例有所提高，因此 PD 率倒是有一些下降。 不同于 Morpheus 研究的是，Tis/Bev 二联治疗组的疗效太好了，三联疗法的疗效显得就不太突出。而 ociperlimab 似乎还带来了更多的不良反应，≥3 级的治疗相关不良事件在三联和二联治疗组中分别为 50.0% 和 25.8%。

下面的图表是两个 TIGIT 抗体的疗效和安全性数据的初步比较。

我们不能指望不同厂商的 TIGIT 抗体表现一致，但这两项研究出现了截然不同的结果还是让人意外。一项研究增加 TIGIT 抗体可以显著提高疗效，而不增加不良反应；另一项研究却发现 TIGIT 抗体没有提高疗效，却带来了更多的不良反应。 这更让人担心 TIGIT 抗体的前景。

因为 AdvanTIG-206 研究的样本量相对较大，个人觉得疗效数据可能相对可靠一些。Tis/Bev 二联治疗组的 ORR 达到了近 40%，这算是比较稳定的发挥，因为开放标签的小样本研究会倾向于高估 ORR。不良反应方面，罗氏的 tiragolumab 在其他瘤种的应用样本量较大，不良反应相对很少。我推测，ociperlimab 可能也没有带来更多的不良反应，可能只是研究结果还不太稳定导致了不良反应数据增多。

那回到最初的问题，我们能指望 TIGIT 抗体进一步提高肝癌的疗效吗？前景迷雾重重的样子。

此外，罗氏的 Morpheus-Liver 平台近期还公布了一个叫做 TPST-1120 的新药的初步研究结果。TPST-1120 是 PPARα 抑制剂，主要机理也在于调节肿瘤的免疫微环境。同期的 T+A 组的样本量增加到了 30 例。初步的研究结果看来，在 T+A 基础上增加 TPST-1120，疗效有了提高，ORR 从 13.3% 提高到了 30%，中位 PFS 从 4.27 月提高到了 7 月（HR=0.7），死亡风险也有一定的下降（HR=0.59）。但跟 tiragolumab 的数据存在同样的问题，尽管 T+A 方案这个对照组的样本量提高到了 30 例，但这疗效数据比历史对照还是差不少，如果跟 IMbrave150 研究中的大样本数据相比， TPST-1120 看起来并没有显著的优势。这里把目前 Morpheus 平台产生的一些疗效数据做一下横向比较。

最近碰到了一个有意思的病例。

病人是一个老年男性，外院发现了肝多发占位和左肺占位。外院已经给肝内一个病灶做了穿刺活检，确诊是肝内胆管癌。

这个病人没有乙肝和丙肝病史，入院查肿瘤标志物：

• AFP 2.0 ng/mL
• PIVKA-II 313 mAU/mL
• CEA 184 ng/mL
• CA19-9 2505 U/mL
• CK19片段 10.4 ng/mL。

到我们医院后进一步检查，上腹部增强磁共振：考虑肝癌合并双侧肾上腺转移。全身PET/CT：考虑肺癌合并肝转移、肾上腺转移。这两个诊断有矛盾。

这个人的诊断可疑：

• 仔细看这个病人磁共振片子，可以看到肝内两个主要病灶的强化特征不相同。 A病灶是典型的肝细胞癌的表现（快进快出），B病灶则是肝内胆管癌的表现。外院穿刺的可能是B病灶，得到了ICC的病理诊断；

增强磁共振：动脉后期。右后叶A病灶，肝中叶B病灶

增强磁共振：门脉期。右后叶A病灶，肝中叶B病灶

• PET/CT的糖代谢特征不同。 其中ICC病理诊断的B病灶糖代谢增高，另一个我们考虑HCC诊断的A病灶糖代谢不增高。

PET/CT：线条处B病灶，箭头所指A病灶

• 尽管AFP阴性，但PIVKA-II明显上升。

综合这些考虑，这个病人同时存在HCC的诊断（磁共振上快进快出、PET/CT上糖代谢不增高、血清PIVKA-II上升），肝内病灶可能是HCC（A病灶）和ICC（B病灶）的碰撞癌（同时存在两种病灶）。于是鼓励病人接受了 A病灶做了超声引导下穿刺活检，结果证实，A病灶是HCC。

同时肺内病灶的表现也的确很像原发性肺癌的表现，不符合肝癌肺转移的表现，因此也在CT引导下做了穿刺活检，病理证实这个病灶是低分化肺腺癌。

胸部CT：肺窗

胸部CT：纵隔窗

这样一来，这个病人就是一个3种恶性肿瘤：肝细胞癌、肝内胆管癌和肺腺癌。 目前首先考虑肾上腺的转移灶来自于ICC或肺腺癌。